Novo otkriće u liječenju Alchajmerove bolesti: otkriven mehanizam za prirodni monosaharid L-fukoze za poništavanje sinaptičkog oštećenja

U oblasti istraživanja Alchajmerove bolesti (AD), tim sa Univerziteta u Kaliforniji, Davis, SAD nedavno je postigao revolucionarni proboj. Istraživači su otkrili da prirodni monosaharid L-Fukoza može poboljšati sinaptičku disfunkciju kod AD modela miševa putem jedinstvenog metaboličkog puta. Objavljeno uScience Advances, ova studija ne samo da otkriva ključnu ulogu glikobiologije u neurodegenerativnim bolestima, već pruža i potpuno novi pristup u terapiji AD.

Kao rijedak monosaharid L-konfiguriran kod sisara, biološke funkcije L-Fukoze dugo su privlačile akademsku pažnju. Tradicionalno se smatralo da ovaj molekul šećera djeluje prvenstveno "fukozilacijom" modificiranih proteina i lipida. Međutim, najnovija studija potvrđuje da njegov slobodni oblik može funkcionirati kao neuromodulatorni molekul. Eksperimentima sa rezovima mozga hipokampusa, istraživački tim je otkrio da L-fukoza u koncentraciji od 200 μM može poboljšati oslobađanje presinaptičkog neurotransmitera u roku od 1-2 minute, povećavajući ekscitatorni postsinaptički potencijal polja (fEPSP) za približno 40%; ovaj efekat može trajati 10 minuta kod miševa divljeg{11}}tipa. Još uzbudljivije, u modelu miševa 5xFAD Alchajmerove bolesti, 500 μM L-fukoze može vratiti narušenu dugotrajnu{16}}potencijaciju (LTP) na 85% nivoa divljeg{18}}tipa.

Ova studija je prva koja potvrđuje neuromodulatornu funkciju slobodne L-fukoze. Ovaj molekul šećera regulira sinaptičku plastičnost u roku od nekoliko minuta aktiviranjem "puta spašavanja" posredovanog fukokinazom (FCSK), a njegov mehanizam djelovanja je potpuno nezavisan od tradicionalne modifikacije glikozilacije proteina. Eksperimentalni podaci pokazuju da miševi nokautiranja gena FCSK potpuno gube odgovor na L-Fukozu, a efekat sinaptičkog poboljšanja potpuno nestaje-što potvrđuje osnovnu ulogu ovog metaboličkog puta.

Ciljajući na patološke karakteristike Alchajmerove bolesti (AD), ova studija je identifikovala kritične metaboličke deficite u AD: ekspresija proteina fukokinaze (FCSK) i koncentracija slobodne L-fukoze smanjene su za 62% odnosno 45%, respektivno, u tkivima mozga 5xFAD miševa i pacijenata sa AD u poređenju sa normalnim kontrolama.
Ovaj metabolički poremećaj fukoze izazvao je oštećenje sinaptičke plastičnosti, dok je dodatak ishrani sa 0,5% L-Fukoze obnovio L-nivoe fukoze na 92% nivoa divlje-tipa i značajno poboljšao kognitivne funkcije kod modela miševa-2 puta duže u{8 vremenskom periodu3{8 pojavljivao se kao{8 novi objekt. test prepoznavanja i 58% povećana tačnost u T-labirint testu.

U validaciji translatorne medicine, 30-dnevna intervencija na L-fukozi nije smanjila taloženje plaka kod AD miševa, ali je značajno poboljšala fosforilaciju sinaptičkih proteina (CaMKII: 2,1-pojačanje; CREB: 3,5 puta aktivacija). Analiza transkriptoma je pokazala da je 70% (109/154) gena povezanih sa sinapsama, uključujući lrrk2 (4,7 puta povećano) i tiam1 (3,2 puta povećano), vraćeno na nivoe ekspresije divljeg tipa;
neuroinflamatorni markeri GFAP i TMEM119 imunoreaktivnost je smanjena na 1,2 puta više od normalnog nivoa.

Ova studija otkriva novu paradigmu metabolizma-koupiranja signala u glikobiologiji. Naime, njeno kliničko ispitivanje na ljudima dobilo je naziv lijeka siročad FDA, a rani podaci su pokazali da je oralna L-fukoza poboljšala biomarkere cerebrospinalne tekućine za 60% kod pacijenata s kongenitalnim poremećajima glikozilacije uzrokovanim visokim GUS-om. L-Terapeutski potencijal fukoze za AD.

referenca:Di Lucente, Jacopo, et al. "L-Fukoza je kandidat za neuromodulator monosaharida i ublažava Alchajmerove sinaptičke deficite." Science Advances 11.45 (2025): eadt4123